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Morbus Cushing 19. Mai 2023

Gestörter Regelkreis: Hunde mit Cushing-Syndrom

Was passiert, wenn zu viel Cortisol im Körper freigesetzt wird? Wir beleuchten das Zusammenspiel von Gehirn, Nebennieren und Hormonen.

Vermehrtes Trinken kann ein Hinweis auf Hyperkortizismus sein.
Vermehrtes Trinken kann ein Hinweis auf Hyperkortizismus sein.
Inhaltsverzeichnis

Von Prof. Dr. med. vet. Erich Möstl

Der Hyperadrenokortizismus (HAC) ist eine der häufigsten endokrinen Erkrankungen (Endokrinopathie) des Hundes. In den Hundepopulationen im deutschsprachigen Raum treten ca. ein bis zwei Fälle pro 1.000 Hunde im Jahr auf. In der Regel sind ältere Tiere betroffen. Die Erkrankung tritt bei allen Rassen auf, jedoch sind Pudel, Deutsche Schäferhunde sowie Retriever- und Terrierrassen häufiger betroffen. Der HAC hat seine Ursache in der Überproduktion des Hormons Cortisol und wird auch als Hypercortisolismus, Cushing-­Syndrom oder Morbus Cushing bezeichnet. Bei der Katze tritt der HAC deutlich seltener auf als beim Hund. Die bei älteren Pferden oftmals als „Cus­hing“ bezeichnete Erkrankung hat eine andere Ursache als der HAC bei Hunden und Katzen. Im Gegensatz zur Situation bei Mensch, Hund oder Katze kommt es beim Pferd nicht zu einem Anstieg von Cortisol im Blut.

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Klinische Symptome

Die klinischen Symptome beim Hund entwickeln sich meist sehr langsam, zum Teil über Monate oder sogar Jahre hinweg. Zudem werden sie von den Besitzern mitunter über längere Zeit nicht beachtet oder als Alterserscheinung fehlgedeutet. Typische Anzeichen eines HAC sind:

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  • Haarkleid- und Hautveränderungen (siehe Abb. 1 und 2)
  • häufiger Harnabsatz (Polyurie)

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  • häufiges Trinken (Polydipsie)
  • vermehrte Futteraufnahme (Polyphagie; siehe Abb. 3)
  • Stammfettsucht mit Hängebauch
  • Hecheln
  • Muskelschwäche
  • Calcinosis cutis (Einlagerung von Kalziumsalzen in die Haut)
  • Das klinische Bild wird infolge tumoröser Veränderungen in einer oder beiden Nebennieren ausgelöst, wodurch es zu einer vermehrten Bildung von Cortisol kommt.

    Die Nebennieren und die von ihnen gebildeten Hormone

    Die Nebennieren sind kleine, hormonbildende Drüsen (beim Hund je ca. 1 g), die sich am vorderen Pol der Nieren befinden. Sie bestehen bei Säugetieren aus einer äußeren Schicht, der Nebennierenrinde (lateinisch: Cortex glandulae suprarenalis), und dem innen gelegenen Nebennierenmark (lateinisch: Medulla glandulae suprarenalis) (siehe Abb. 4).

    In der Nebennierenrinde werden aus Chole­sterin Steroidhormone (sogenannte Kortikoide) gebildet (lateinisch Cortex = Rinde). Sie ist in drei Schichten gegliedert. Die äußere Schicht bildet vorwiegend das Hormon Aldosteron (ein sogenanntes Mineralokortikoid), das die Ausscheidung von Natrium hemmt und die von Kalium fördert. Durch die erhöhte Natriumkonzentration steigt das Blutvolumen und in der Folge der Blutdruck. Die mittlere Schicht bildet bei Hund und Katze das für den Hyperadrenokortizismus relevante Cortisol, ein Glukokortikoid (die Bezeichnung ist zusammengesetzt aus „Glukose“ und dem Bildungsort des Hormons, dem „Cortex“ der Nebenniere). Bei Vögeln und einigen Nagetierspezies wird statt Cortisol das Corticosteron gebildet, welches eine ähnliche Funktion hat.

    Cortisol ist ein lebenswichtiges Hormon, das bei Stress vermehrt gebildet wird und im Körper energiereiche Verbindungen (z. B. Glukose) freisetzt. Bei Stress (Kampf oder Flucht) sind Glukokortikoide wichtig, um dem Körper rasch verwertbare Energiereserven zur Verfügung zu stellen. Die Glukokortikoide werden daher (gemeinsam mit den im Nebennierenmark gebildeten Katecholaminen Adrenalin und Noradrenalin) zu den Stresshormonen gezählt. Der Funktion nach sind die „Stresshormone“ eigentlich „Anti-Stresshormone“, da sie dem Körper helfen sollen, die stressauslösende Situation zu überwinden. Neben den Funktionen im Energiestoffwechsel haben die Glukokortikoide eine dämpfende Wirkung auf das Immunsystem, was in der Medizin genutzt wird, um Entzündungen oder überschießende Immunreaktionen zu hemmen (siehe Abb. 5).

    Die innere Schicht der Nebennierenrinde bildet überwiegend Androgene oder deren Vorläufer. Die Androgenbildung in der Nebenniere findet bei unseren Haustieren in weit geringerem Ausmaß statt als beim Menschen und anderen Primaten, sodass Dehydroepiandrosteron (DHEA, die in der Nebenniere gebildete Androgenvorstufe) im Blut von Hunden und Katzen in deutlich niedrigeren Konzentrationen vorkommt als im Humanblut.

    Einen Überblick über die in der Nebennierenrinde gebildeten Hormone und deren Funktion gibt (siehe Tabelle 1).

    Regulation der Bildung von Glukokortikoiden

    Geregelt wird die Bildung von Glukokortikoiden überwiegend durch das Hormon Adrenocorticotropin (ACTH), das in der Hirnanhangsdrüse (Hypophyse, englisch: pituitary gland) gebildet wird. Dessen Synthese wird von dem im Hypothalamus (einem Zentrum im Gehirn) gebildeten Hormon, dem Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), gesteuert. Die Regulation der Cortisolkonzentration erfolgt durch Rückkopplungsmechanismen (Feedback-Mechanismen). Das bedeutet, dass von übergeordneten Zentren im Gehirn ein gewisser Sollwert der Cortisolkonzentration vorgegeben wird. Wenn dieser Wert unterschritten wird, schüttet der Hypothalamus CRH aus. CRH führt dann in der Hirnanhangsdrüse zu einer vermehrten Ausschüttung von ACTH, was zu einer Steigerung der Cortisolproduktion In der Nebenniere führt. Wird der Sollwert der Cortisolkonzentration überschritten, wird weniger CRH und in Folge weniger ACTH gebildet. Die Cortisolproduktion nimmt wieder ab. Dieser Regelkreis wird „Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse“ (englisch: HPA-Axis, hypothalamic-pituitary-adrenal axis) genannt (siehe Abb. 6).

    Die Cortisolkonzentration im Blut steigt bei Bedarf (z. B. bei Stress) innerhalb von zwei bis drei Minuten an. Cortisol wird vom Körper sehr schnell in andere Verbindungen umgewandelt und überwiegend mit dem Urin ausgeschieden. Die Halbwertszeit der Cortisolmoleküle im Körper (also die Zeit, in der die Konzentration um die Hälfte verringert wird) beträgt ca. 30 Minuten. Somit ist eine sehr zeitnahe Anpassung an die jeweiligen Anforderungen des Körpers möglich. Das hat zur Konsequenz, dass die physiologische Cortisolkonzentration während eines Tages erheblich variiert. Bei einigen Spezies (z. B. bei Menschen oder Pferden) ist die Konzentration im Blut auch von der Tageszeit abhängig (circadiane Rhythmik).

    Ursachen des Hyperadrenokortizismus

    Zur Ausbildung eines HAC (Morbus Cushing) kommt es durch eine Störung der Regulationsmechanismen.

    Bei Tumoren (Adenomen) in hormonproduzierenden Bereichen der Hirnanhangsdrüse kann es vorkommen, dass diese vermehrt ACTH bildet und ausschüttet. Dadurch wird die Nebenniere angeregt und bildet ihrerseits vermehrt Cortisol. Durch die Entartung des Tumorgewebes versagt allerdings der Rückkopplungsmechanismus, welcher im gesunden Gewebe die ACTH-Ausschüttung durch erhöhte Cortisolkonzentrationen stoppt. Die Ausschüttung von ACTH geht also ungebremst weiter, obwohl bereits zu viel Cortisol im Blut vorhanden ist. In der Folge steigt die Cortisolkonzentration im Blut immer weiter an, wodurch sich die klinischen Symptome des HAC entwickeln.

    Des Weiteren gibt es Tumoren (Adenome und Adenokarzinome) in der Nebennierenrinde, die Cortisol produzieren auch ohne ACTH-Stimulation. Da die Rückkopplungsmechanismen im Bereich des Hypothalamus und der Hirnanhangsdrüse funktionieren, ist die Konzentration von ACTH niedrig. Vom Nebennierentumor wird trotzdem überschießend Cortisol gebildet. Die unterschiedliche ACTH-Konzentration gibt in der Diagnostik Aufschluss über die Entstehungsursache des HAC.

    Durch Medikamente, die Glukokortikoide enthalten, kann ebenfalls ein Cushing-Syndrom entstehen. Das passiert, wenn die Medikamentendosis hoch genug ist und sie über längere Zeit gegeben wird. Dieser „iatrogene Hyperadrenokortizismus“ (iatrogen = vom Arzt verursacht) wird manchmal bewusst in Kauf genommen, um z. B. Autoimmunkrankheiten oder Abstoßungsreaktionen von Transplantaten zu unterdrücken. Zu beachten ist, dass Glukokortikoide auch über die Haut resorbiert werden können. Bei lang andauernder und großflächiger Auftragung glukokortikoidhaltiger Salben oder Cremes kann ebenfalls ein HAC entstehen.

    Eine weitere Ursache zur Entstehung eines HAC ist die „Ektopische ACTH-Sekretion“ (ektopisch = eine Verlagerung von Gewebe an eine ungewöhnliche Stelle im Körper, an der es normalerweise nicht vorkommt). Hierbei ist der ACTH-bildende Tumor nicht in der Hypophyse, sondern z. B. in der Lunge lokalisiert. Beim Menschen ist bekannt, dass ein „Kleinzelliges Bronchialkarzinom“ in der Lage sein kann, ACTH zu bilden. Beim Hund tritt diese Ursache des HAC allerdings sehr selten auf.

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    Diagnose des Hyperadrenokortizismus

    Die Diagnose des HAC erfolgt in der Regel in drei Schritten:

  • Zuerst wird eine klinische Untersuchung durchgeführt.
  • Besteht ein Verdacht auf HAC, werden im nächsten Schritt die Laborbefunde der Blutuntersuchung zur weiteren Absicherung der klinischen Verdachtsdiagnose erhoben. Beim HAC tritt häufig eine Veränderung des Differenzialblutbilds auf, ein „Stressleukogramm“ (Neutrophilie, Lymphopenie, Eosinopenie und Monozytose [vermehrte Monozyten im Blut]), welches oftmals mit einer Thrombozytose (vermehrte Zahl von Blutplättchen) einhergeht. Die häufigsten Enzymveränderungen im Blut sind ein Anstieg der Alkalischen Phosphatase und der Alanin-Aminotransferase. Die Konzentrationen von Cholesterin und Glukose sind ebenfalls in sehr vielen Fällen erhöht.
  • Sofern die ersten beiden Schritte den Verdacht auf Hyperadrenokortizismus wahrscheinlich machen, erfolgt zur Diagnosesicherung eine Hormonuntersuchung. Weitere Gründe, die auf einen HAC deuten und eine Hormonuntersuchung erfordern, sind ein schwer einstellbarer Diabetes oder eine ultrasonografisch festgestellte Vergrößerung einer oder beider Nebennieren.
  • Die Cortisolkonzentration im Blut weist physiologischerweise bereits große Variationen auf. Die Stressbelastung der Tiere, verursacht durch den Tierarztbesuch an sich und die Fixierung für die Blutentnahme, steigert die Cortisolkonzentration zusätzlich (Cortisol ist ein Stresshormon). Belastungsfreie Blutentnahmen sind daher nur unter experimentellen Bedingungen möglich. Für die Diagnose des Hyperadrenokortizismus ist somit nicht die Cortisolkonzentration zu einem bestimmten Zeitpunkt, sondern die Funktionsfähigkeit der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse entscheidend.

    Der am häufigsten verwendete Test zur Bestätigung der Diagnose Hyperadrenokortizismus ist der „niedrig-dosierte Dexamethasontest“ (low dose dexamethason test, LDDS-Test). Dabei wird dem Patienten ein synthetisches Glukokortikoid (Dexamethason) verabreicht. Dexamethason ist eine Substanz, die ähnlich wie Cortisol wirkt, sich aber chemisch vom natürlichen Hormon unterscheidet. Die synthetischen Glukokortikoide werden vom Körper langsamer abgebaut als Cortisol und wirken stärker. Der in den Körperzellen befindliche Rezeptor für Cortisol ist nicht in der Lage, zwischen synthetischen Glukokortikoiden und dem in der Nebenniere gebildeten Glukokortikoid (Cortisol) zu unterscheiden. Chemische Nachweismethoden differenzieren hingegen zwischen Cortisol und Dexamethason. Durch die Verabreichung eines synthetischen Glukokortikoids kann man also in die Regulationsmechanismen der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) eingreifen. Ziel des Tests ist die Bestimmung der Cortisolkonzentrationen im Blut über einen bestimmten Zeitraum.

    Der LDDS-Test erfolgt in mehreren Schritten:

  • Vor der Dexamethasoninjektion wird eine Blutprobe für die Messung des Ausgangswerts der Cortisolkonzentration genommen (siehe Abb. 7).
  • Danach wird Dexamethason injiziert.
  • Nach drei bis vier Stunden wird ein zweites Mal Blut abgenommen. Bei einem Tier ohne HAC (also mit intakter HPA-Achse) nehmen die Glukokortikoidrezeptoren der Zellen richtigerweise an, dass im Körper genügend Glukokortikoid vorhanden ist, und drosseln die CRH- und ACTH-Ausschüttung (negative Rückkopplung). Die Cortisolproduktion in den Nebennieren nimmt ab und die Cortisolkonzentration im Blut sinkt (zweite Blutentnahme im Vergleich zum Ausgangswert).
  • Nach acht Stunden wird wieder Blut abgenommen. Sobald das synthetische Glukokortikoid (Dexamethason) weitestgehend abgebaut und ausgeschieden wurde, steigt die Cortisolkonzentration im Blut wieder an.
  • Für die Auswertung wird die Cortisolkonzentration in allen drei Blutproben bestimmt.

    Bei einem Tier mit HAC, welcher durch einen Tumor in der Hirnanhangsdrüse oder der Nebenniere verursacht wird, ist der Regelkreis funktionsunfähig. Da tumorös entartetes Gewebe schlecht oder gar nicht auf die Regelsignale übergeordneter Zentren anspricht, bleibt die Unterdrückung der Cortisolproduktion nach der Verabreichung von Dexamethason entweder ganz aus oder wird nur geringgradig unterdrückt (siehe Abb. 8).

    Therapie

    Beim iatrogenen HAC besteht die Behandlung im Absetzen des zugeführten Glukokortikoids. Dabei ist zu berücksichtigen, dass es meist bereits zu einer Atrophie der Nebennieren gekommen ist. Dadurch können die Nebennieren bei einem plötzlichen Absetzen des Glukokortikoids die erforderliche endogene Cortisolproduktion anfangs nicht voll erfüllen. Die Dosis des extern zugeführten glukokortikoidhaltigen Medikaments muss also langsam verringert werden (ausschleichen).

    Prinzipiell besteht in einigen Fällen die Möglichkeit, den Tumor operativ zu entfernen. Ein chirurgischer Zugang zur Hirnanhangsdrüse oder zu den Nebennieren ist jedoch schwierig. Daher werden in den meisten Fällen Medikamente (z. B. Trilostan) eingesetzt, die die Bildung von Cortisol hemmen.

    Es ist zu beachten, dass Cortisol ein lebenswichtiges Hormon ist. Die Cortisolbildung darf deshalb nur in den Normbereich abgesenkt, aber nicht gänzlich unterdrückt werden.

    Medikamente können eingesetzt werden, um die Cortisolproduktion zu unterdrücken (dabei wird ein enzymatischer Schritt unterdrückt, der für die Cortisolsynthese erforderlich ist). Wird eine medikamentöse Therapie durchgeführt, so muss die Dosis den Bedürfnissen des Tieres angepasst sein. Ist die Dosis zu gering, so bleibt das Tier im Stadium des HAC, ist die Dosis jedoch zu hoch, so kommt es zum „Morbus Addison“, einer Erkrankung, bei der zu wenig Cortisol in den Nebennieren gebildet wird.

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    Prognose

    Eine Heilung ist bei einem einseitigen Nebennierentumor durch Entfernen der entarteten Nebenniere möglich. Medikamentöse Behandlungen zielen darauf ab, die Überlebenszeit zu verlängern.

    Für die Prognose ist es wesentlich, dass die betroffenen Tiere ihr Medikament regelmäßig bekommen und entsprechende Kontrollen durchgeführt werden. Bei Tumoren der Hirnanhangsdrüse kann es beim Wachsen des Tumors zum Druck auf andere Anteile des Gehirns kommen. Die operative Entfernung eines Tumors der Hirnanhangsdrüse ist allerdings sehr schwierig.

    Bei mit Trilostan behandelten Hunden mit hypophysär bedingtem HAC liegt die mittlere Überlebenszeit zwischen 662 und 930 Tagen (je nach Studie). Bei Hunden, die von einem Tumor der Nebennierenrinde betroffen sind, ist die durchschnittliche Überlebenszeit, laut Literatur, mit 353 Tagen deutlich geringer.

    Merke!

    Der Hyperadrenokortizismus resultiert bei Hund und Katze aus einer chronischen Cortisol-Überproduktion. Bei Pferden tritt eine Krankheit auf, die ebenfalls als „Cushing“ bezeichnet wird. Dabei kommt es allerdings nicht zum Anstieg der mittleren Cortisolkonzentration im Blut.

    Ein Merksatz über die Funktion der einzelnen Schichten der Nebennierenrinde ist: „Mineralwasser (Mineralokortikoide) mit Zucker (Glukokortikoide) ist sexy (Androgene).“

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    Arten des Hyperadrenokortizismus

    Als „Morbus Cushing“ bezeichnet:

    • 1. Tumor der Hirnanhangsdrüse: Hypophysärer Hyperadrenokortizismus (PDH)

    Als „Cushing-Syndrom“ bezeichnet: Tumor der Nebenniere:

    • 2. Tumor der Nebenniere: Funktionaler adrenokortikaler Tumor (FAT)
    • 3. iatrogener (vom Arzt erzeugter) Hy­pe­r­adrenokortizismus
    • 4. Ektopische ACTH-Sekretion (selten)
    • 5. Futter-abhängiger Glukokortikoid-Exzess (sehr selten)

    Literatur beim Autor.

    Über den Autor

    Erich Möstl war bis 2014 Universitätsprofessor an der Medizinischen Biochemie der Vetmeduni in Wien. Seit seiner Pensionierung betreut er weiterhin Forschungsprojekte zum Thema Steroidhormonmetabolismus von Tieren und hält Vorträge.

    Kontakt zum Autor: erichmoestl@gmail.com

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    Aufbau und Funktion der Nebenniere

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